复旦大学附属中山医院

洋地黄类药物是治疗心力衰竭历史最悠久的药物。自1785起洋地黄叶已用于治疗浮肿、心跳不齐和慢性心衰。此后，长期作为强心药在临床广泛作用。近年来，随着血管转化酶抑制剂（ACEI）、β-受体阻滞剂、心脏同步化治疗（CRT）等在慢性收缩性心衰治疗中的地位的确立，洋地黄在治疗心衰中的使用逐渐减少，似乎是退居二线角色。当今洋地黄的口服制剂是地高辛。2004年美国发表的OPTIMIZE-HF注册登记发现仅30%心室收缩功能下降者住院前使用地高辛，仅8%有心衰表现者出院前加用地高辛。地高辛应用逐年下降的原因，主要是认为地高辛不能降低病死率以及对其毒性的顾虑，加之缺乏制药公司的推动、各类会议、杂志对其关注极少。

对慢性心衰病人，地高辛除有增加心排量、增高LVEF、降低非毛细血管楔压（PCWP）的血流动力学效应外，还具有益的神经体液效应：可增加迷走张力、降低交感活性、减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）的激活、下降cytokine的浓度，增加ANP 、BNP的释放，实验室研究还发现可预防醛固酮制激导致的血管周围纤维化。堤高辛的电生理作用较复杂，可降低窦房结节律，减慢房室传导，但有可能引起多种心律失常，而这也是它重要的副作用。

自1977年至1997年，有关地高辛的双盲、随机安慰剂对照的试验有16个。但除DIG试验外，大部分是病人数不到100例、不以病死率为终点的小型试验。一致的结果是地高辛可减少心衰的恶化、增加运动能力、改善生活质量。在RADIANE试验中，即使在已应用ACEI和利尿剂的病人，撤除地高辛将使心衰恶化的病人明显增加。入选病人6800例的DIG试验可说是唯一的大规模的以病死率和住院率观察地高辛作用的安慰剂对照试验，也是定论地高辛不能降低死亡率的重要依据。然而在LVEF<25% 、X线心胸比例>55% 、NYHA Ⅲ～Ⅳ级的亚组病人在全因死亡率或住院有好处，在与心衰有关的病死率或住院率方面，也是地高辛组明显低于对照组（图1）p2558。不同级别NYHA心功能、不同LVEF、胸片显示不同心胸比例的亚组分析也是如此，甚至包括LVEF≥0.45的病人。为何与心衰相关的病死率住院率有益处而总死亡率和住院率不见下降，很可能是地高辛副作用、尤其是心律失常所致。

地高辛过量中毒和其血清浓度密切相关，也与合并用药、电解质水平、心肌状况等有关。2006年Eur Heart J 发表的DIG试验的事后分析中在纠正基线时多变量后观察不同血清浓度地高辛与死亡率和住院率的关系，研究按血清浓度将病人分为0.5-0.9ng/ml组和>1.0ng/ml组，在全因死亡率和住院率及心衰死亡率和住院率均是前组优于后组。虽然血清浓度>1.0ng/ml组心衰死亡可以降低，全因死亡率反而轻度上升。（图2）p2559

可见DIG试验中，地高辛不能降低病人的总病死率和住院率是由于非心力衰竭原因所造成，其主要原因之一是部份病人的血清药物浓度过高所致，如果用药剂量恰当很可能试验有不同的结果。
观察发现较小剂量的地高辛已能发挥有益的血流动力学和神经体液效应，维持血清药物浓度<1.3ng/ml，测定时间应在用药前或用药后至少8小时。口服地高辛0.125mg qd血药浓度约在0.8ng/ml左右，应注意的是药物剂量的个体差异，和合并用药时的相互影响。影响血药浓度除剂量外，年龄、体重、肾功能等多种因素，如老年、瘦小女性、肾功能偏差者可能每日剂量0.0625mg即可。合并用药可能增加地高辛的血浓度，如合用奎尼丁、维拉帕米、普罗帕酮、胺碘酮、螺内脂、佳静安定、大环内酯类抗生素、ACEI、非甾体类抗炎药等，也可能增加心律失常的危险性，如合用排钾利尿剂、静脉内注射钙剂、拟交感神经药物等。为此，合理的应用地高辛，必要时加强血药浓度的监测，除了能改善心衰病人的心功能、减轻症状、提高生命质量，很可能还可提高病人的生存机会，尤其对于心功能差，EF值低，心脏大的病人。在ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、CRT的时代，我们决不应该忽视地高辛的应用，它是具有良好价格效益比的药物。

 
图1  PROVED和RADIANCE中联合治疗的优势

图2  DIG试验中基线校正后的2年死亡率和住院率