利伐沙班用于房颤卒中预防——ROCKET AF研究解读
研究背景
房颤抗凝迫切需要新药出现
    长期以来，房颤患者的抗凝治疗呈现出华法林一枝独秀的局面。由于华法林药理学性质不可预测，个体化差异比较大，需要频繁、长期地监测国际标准化比率（INR）来调整剂量，以保证有效安全，与此同时，临床中医生和患者低估了抗凝治疗获益，又高估了潜在的出血风险，因此房颤患者的抗凝治疗率严重偏低。房颤抗凝治疗迫切需要新型抗凝药物。口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班作用于单个凝血因子，一日一次给药，与食物药物相互作用少，固定剂量使用且无需常规监测凝血功能，其ROCKET AF研究旨在证明在非瓣膜性房颤患者中利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身栓塞的疗效不劣于剂量调整的华法林。
研究设计
房颤卒中预防领域第一个与华法林进行对照的随机、双盲、双模拟的III期临床研究
    ROCKET AF是一项前瞻、随机、平行分组、双盲、双模拟、多中心研究，入选来自45个国家，1178个医学中心的14 264例非瓣膜性房颤患者，中国有37个医学中心，496例患者参加了本研究。入选患者基线时具有≥2个危险因素（充血性心力衰竭「CHF」、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、或有脑卒中、短暂性脑缺血发作「TIA」或系统性栓塞病史），其中具有2种危险因素或既往有脑卒中、TIA或系统性栓塞病史即CHADS2评分为2分的患者占13%。与以往的RE-LY、ACTIVE等房颤卒中预防研究相比，ROCKET AF研究的入选患者CHADS2评分更高（利伐沙班组和华法林组平均值分别为3.48和3.46）；年龄更大，平均年龄为73岁，≥75岁者占43.5%；55%存在卒中或TIA病史，属于房颤卒中的高危人群， 同时也是必须使用华法林的人群。入选患者被随机分配至利伐沙班组（20 mg，QD，入选时存在中度肾功能不全的患者为15 mg，QD；n=7131）或华法林组（QD，滴定至INR 2~3；n=7133）。为确保试验的双盲性，两组患者均进行服用华法林时所需要的常规凝血功能监测。研究的主要疗效终点由所有卒中和非中枢神经系统全身性栓塞构成，主要安全性终点为大出血和临床相关的非大出血事件构成的复合终点。
研究结果
    利伐沙班组治疗期间疗效显著优于华法林组；显著降低颅内出血、致死性出血和关键器官出血事件的发生率；心肌梗死发生率有降低趋势
    研究结果显示，该研究达到了预设的非劣效性标准。在主要疗效终点上，利伐沙班组治疗期间的疗效显著优于华法林组（1.72/100例患者-年 vs. 2.16/100例患者-年，HR 0.79；95%CI：0.66~0.96，优效性P=0.018）（图1）。在关键的次要疗效终点上，利伐沙班组也显著优于华法林组（表1），心肌梗死的发生率有降低的趋势（图2）。在安全性终点方面，利伐沙班组与华法林组的大出血事件和临床相关的非大出血发生率相似（14.91/100例患者-年 vs. 14.52/100例患者-年， HR 1.03；95%CI：0.96~1.11，P=0.442），但利伐沙班组的颅内出血（0.49//100例患者-年 vs. 0.74/100例患者-年，HR 0.67；95%CI：0.47~1.02，P=0.019）、关键器官出血（0.82/100例患者-年 vs. 1.18/100例患者-年，HR 0.69；95%CI：0.53~0.91，P=0.007）和致死性出血（0.24//100例患者-年 vs. 0.48/100例患者-年，HR 0.50；95%CI：0.31~0.79，P=0.003）显著低于华法林组，对于改善患者的预后更有意义（图3）。在总体不良事件的发生率上，利伐沙班组与华法林组相当，其中胃肠道不良事件发生率未见增加；两组提前中止治疗的发生率相当。利伐沙班通过肝脏和肾脏双通道代谢，在研究中，未发现有肝脏毒性的证据。

结论
    ROCKET AF提供房颤卒中预防新选择
    ROCKET AF研究表明在用药的人群中，利伐沙班的疗效显著优于华法林，且利伐沙班组心肌梗死的发生率有降低趋势；出血事件和不良事件的发生率与华法林相当，但颅内出血、致死性出血和关键器官出血的发生率显著低于华法林。ROCKET AF研究证实，在具有中、高危卒中风险的房颤患者中，利伐沙班可替代华法林。
中国房颤卒中预防的现状和挑战
房颤卒中预防刻不容缓
    来自协和医院的严晓伟教授讲到房颤是一种高发疾病，中国的房颤患病率男性为1.4%，女性为0.7%，患病总人数约800万人，比美国和欧洲房颤患者的总和还要多，且房颤患者的数量还在继续增长。房颤是卒中强烈的独立危险因素，房颤的卒中风险约为非房颤患者的5倍，且随着患者年龄的增长，房颤引起的卒中发生率会不断上升。据统计，约15%的卒中是由房颤导致的，如未经治疗，房颤患者首次发生卒中的风险为5%/年。房颤引起的卒中具有“四高”特点：发病率高、致残率高、致死率高和复发率高。房颤卒中预防刻不容缓。
传统房颤抗凝治疗如履薄冰
    目前临床上常给予房颤患者维生素K拮抗剂（华法林）进行卒中预防。荟萃分析显示：与安慰剂相比，华法林显著降低卒中的相对危险达62%；与阿司匹林相比，华法林使所有卒中的危险下降36%（95%CI：14%~52%），缺血性卒中风险降低46%（95%CI：27%~60%）。由于药理学性质不可预测，个体化差异比较大，需要频繁、长期地监测国际标准化比率（INR）来调整剂量，华法林在临床实践中的使用率很低（图3），且大部分接受抗凝治疗的患者INR并未控制在治疗范围内（2.0~3.0）。对中国大陆地区9297例患者的回顾性研究显示，房颤患者发生卒中前后的华法林使用率仅为6.6%。房颤患者的卒中预防需要更加理想的抗凝药物。理想的抗凝药应具备以下特点：口服给药，起效迅速，疗效可预测，固定剂量使用，无需监测凝血功能，与食物、药物相互作用小。
新型抗凝药物开启后华法林时代
    严晓伟教授在演讲中提到，随着新型药物的不断研发，作用于单靶点的抗凝药物，尤其是以利伐沙班为代表的口服直接Xa因子抑制剂成为房颤卒中预防的关注热点。利伐沙班同时拥有口服生物利用度高（80%~100%）、起效迅速、平均半衰期短（7~11小时）、肾脏和肝脏双通道代谢、不受饮食限制、无需凝血功能监测等优点。ROCKET AF研究作为房颤卒中预防领域第一个与华法林进行对照的随机、双盲、双模拟大规模临床研究已经证实利伐沙班的疗效显著优于华法林。以利伐沙班为代表的新型口服抗凝剂的出现给房颤卒中预防带来了新的希望。
中国心源性卒中诊治及二级预防的现状及未来
心源性卒中二级预防任重道远
    卒中是脑内局部血供阻断导致的神经功能障碍。脑血管疾病和恶性肿瘤、心脏病是全世界死亡率最高的三大疾病。中国第三次死因回顾调查报告显示脑血管疾病已超过恶性肿瘤跃居我国国民死亡原因的首位。我国卒中的发病率约为120~180/10万人，死亡率约为60~120/10万人。心源性卒中约占缺血性卒中的20%，其中房颤是心源性卒中最常见的原因。与非房颤患者相比，房颤导致的卒中症状更严重，死亡率更高，且房颤会显著增加卒中的复发危险。卒中首发后的第1年内，房颤患者的卒中复发率为6.9%，而非房颤患者仅为4.7%。两组间的累积复发率在卒中首发2个月后即出现区别，且随着时间延长逐渐增大。李焰生教授强调，对于心源性卒中患者，卒中发生后的二级预防是心源性卒中治疗策略中非常重要的一部分。
现实与指南相去甚远
    房颤患者卒中的二级预防策略是口服抗凝药物。临床医生通常采用CHADS2评分对房颤患者进行卒中风险评估：充血性心力衰竭（C）、高血压（H）、年龄>75岁（A）、糖尿病（D）各积1分，卒中或TIA病史（S）积2分，CHADS2评分≥2分需要口服抗凝药治疗。华法林作为传统的抗凝药，其疗效是肯定的，且受到了《AHA/ASA卒中/TIA患者卒中预防指南》等权威指南的推荐。但是由于华法林存在出血风险、起效慢、治疗窗窄等诸多局限性，其使用率严重偏低，现实与指南之间存在很大差距。房颤患者的卒中二级预防迫切需要新型抗凝药物的出现。
心源性卒中二级预防新选择
    李焰生教授在介绍新型房颤抗凝研究时提到，SPORTIF III和V研究证实希美加群在房颤卒中二级预防中的疗效至少与华法林相当，但在欧洲上市后由于肝脏毒性明显而被迫撤市。 RE-LY研究显示，与华法林相比，达比加群150 mg能够降低房颤患者的卒中发生率，而大出血的发生率与华法林相似。但RE-LY研究中患者的CHADS2评分较低，平均仅为2.0~2.1分，患者病情较轻。ROCKET AF研究中两组患者的CHADS2评分平均为3.48和3.46，属于卒中的高危患者，其研究结果对于房颤患者的卒中预防意义尤为重大。此外，利伐沙班具有一日一次，无需根据年龄、性别、体重和种族来调整剂量，无需监测，不受食物影<