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血脂速递丨一文了解PCSK9抑制剂针对脂代谢及心血管功能的作用

作者:国际循环网   日期:2019/6/10 17:04:28

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低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是目前已知的心血管疾病主要危险因素之一。尽管已有多种降脂药物如他汀和非诺贝特用于治疗,但仍有相当数量的患者未获得满意疗效。

  编者按:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是目前已知的心血管疾病主要危险因素之一。尽管已有多种降脂药物如他汀和非诺贝特用于治疗,但仍有相当数量的患者未获得满意疗效。近年来,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂如依洛尤单抗已发展成为一种新的胆固醇调节治疗策略。PCSK9可以与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,使LDLR降解,升高LDL-C。因此,PCSK9表达的抑制可能对心血管疾病的预后产生有益影响。近期发表在《Biomedicine & harmacotherapy》的一篇综述将PCSK9抑制剂与目前常用的降脂药物进行比较,阐述了其对脂质代谢和心血管功能的作用[1]。本文将对其主要内容进行梳理,以方便临床医生更好了解PCSK9抑制剂如依洛尤单抗这一类新型药物研究进展。
 
 
PCSK9在人体LDL-C调节中起关键作用
 
  心血管疾病(CVD)是导致全世界人口死亡的主要原因之一。其中冠心病(CHD)的年死亡率在心血管病患者中最高。有许多明确的危险因素可导致动脉粥样硬化,包括高胆固醇和甘油三酯水平[2]。生理情况下,人体摄入的膳食脂肪经过体外一系列的代谢转化过程形成LDL-C。LDL-C可与肝细胞表面LDLR进一步被降解,从而保持机体LDL-C处于正常水平[2]。
 
  PCSK9是枯草杆菌蛋白酶家族的一种前蛋白转化酶,主要表达于肝脏和小肠[3]。当PCSK9在血液中循环时,其可与LDLR结合并启动LDLR降解。这将增加LDL-C水平并导致心血管疾病发生(图1)。目前可以通过基因沉默、修饰结合蛋白和研制抗PCSK9抗体等方法抑制PCSK9的作用,从而严格调节胆固醇水平并降低CVD风险[4-8]。
 
图1:PCSK9可与LDLR结合并启动LDLR降解过程,导致动脉粥样硬化发生
 
PCSK9抑制剂对PCSK9表达和胆固醇调节作用:来自基础和临床研究的证据
 
  临床前研究
 
  体外研究证据显示PCSK9基因(S127R,D374Y)的功能增益突变或PCSK9过度表达加速了LDLR的降解,导致细胞LDL水平降低。反之,PCSK9基因功能丧失突变将导致LDLR表达增加,导致细胞中LDL水平升高[9]。因此,抑制PCSK9可增加LDLR密度,从而改善脂质代谢[10]。在PCSK9过度表达细胞系中研究发现,抗PCSK9抗体可阻断PCSK9与LDLR结合能力,有效抑制PCSK9的功能,这将降低LDLR降解并增加LDL-C摄取[11]。
 
  基于动物模型的体内研究显示血液中高PCSK9水平可导致肝脏LDLR降解并升高总胆固醇(TC)水平。此外,膜联蛋白A2敲除小鼠的血浆PCSK9水平较高,LDLR表达降低,LDL-C水平升高[12]。并且,PCSK9抑制剂可通过抑制PCSK9功能增加LDLR的表达,从而降低高脂饮食喂养的食蟹猴和APOE*3Leiden.CETP小鼠的血浆胆固醇水平,加速清除血液循环中的胆固醇[13-14]。这些基于动物模型的体内研究结果提示,PCSK9抑制剂在高脂血症情况下,具有潜在的治疗作用,可能用于预防高脂血症患者的心血管疾病。
 
  临床研究
 
  近年来新型PCSK9抑制剂如依洛尤单抗等药物已成为具有显著CVD风险的高胆固醇血症患者调节胆固醇水平的前沿心脏保护药物[15]。这些药物是以人PCSK9为作用靶点的单克隆抗体,具有抑制PCSK9与LDLR结合的功能。PCSK9抑制剂依洛尤单抗可有效调节高胆固醇血症的CVD患者的胆固醇水平,其作用表现为降低TC、LDL-C、TG、非HDL-C和升高HDL-C。此外。与当前的标准降脂策略(依折麦布、非诺贝特)相比,PCSK9抑制剂依洛尤单抗在降低LDL-C、TG和HDL-C的升高方面表现出更优异的疗效。此外,与目前单独使用降脂药物的治疗相比,PCSK9抑制剂与当前降脂药物的联合治疗在降低LDL-C方面疗效更加优异。与临床前研究结果相一致,多项临床研究结果显示,抑制PCSK9可改善高胆固醇血症患者的胆固醇代谢并降低其CVD风险(表1)。
 
表1:PCSK9抑制剂依洛尤单抗调节脂代谢的主要临床研究证据总结

PCSK9抑制剂对心血管功能的作用:来自基础和临床研究的证据
 
  临床前研究
 
  与大量PCSK9抑制剂对血脂调节研究证据相比,目前PCSK9抑制剂对心血管功能作用研究证据相对有限。但是与当前他汀类药物的标准疗法相比,PCSK9抑制剂型还表现出更大程度的降低LDL-C水平、炎症反应、平滑肌细胞凋亡和主动脉胆固醇酯沉积。此外,PCSK9抑制剂有效地提高LDLR水平,从而改善胆固醇代谢,减轻动脉粥样硬化动物模型中炎症和缩小动脉粥样硬化病灶(图2)。
 
图2:PCSK9抑制剂减少LDLR降解,改善脂代谢,减少动脉粥样硬化风险
 
  临床研究
  在临床研究方面,目前已有数项PCSK9抑制剂改善CVD患者心血管结局研究发表。FOURIER研究是一项在49个国家或地区、1242个机构中开展的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照试验,纳入了27 564例患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)极高危患者,且均已接受优化的他汀类药物治疗,LDL-C≥1.82 mmol/L(70 mg/dl)或非HDL-C≥2.60 mmol/L(100 mg/dl)。患者被随机分配至联合治疗组(n=13 784),皮下注射依洛尤单抗(每两周140 mg或每月240 mg)组,或他汀类药物单药组(n=13 780),接受安慰剂(每两周或每月)组,以检验在他汀类药物治疗基础上应用PCSK9抑制剂能否进一步降低心血管事件风险。该研究主要复合终点事件为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建;关键二级终点事件为心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中。随访26个月后(中位数随访时间)结果显示,与基线相比,他汀类药物单药组患者LDL-C水平无明显变化,他汀类药物+依洛尤单抗联合治疗组患者LDL-C水平中位数为0.78 mmol/L(30 mg/dl),降幅绝对值1.46 mmol/L(56 mg/dl),降幅高达59%,且效果持续。研究结束时,单用他汀类药物组与联用PCSK9抑制剂组比较,主要复合终点事件发生率分别为11.3%与9.8%,联合治疗组降幅达15%;关键二级终点事件发生率分别为7.4%与5.9%,联合治疗组降幅达20%[16]。
 
  总 结
 
  PCSK9抑制剂可降低低密度脂蛋白的降解,从而改善胆固醇代谢,降低心血管疾病的风险。无论在基础研究和临床研究中,抑制PCSK9策略可减少TC、LDL-C、VLDL-C、TG和升高HDL,纠正高胆固醇血症。同时PCSK9抑制剂依洛尤单抗与他汀类药物联合可改善CVD高危患者心血管结局。未来仍需要开展进一步研究探索PCSK9抑制剂长期安全性及与他汀类药物心血管保护机制研究,助力临床医生更好应用这类药物。
 
  参考文献
  1. Amput P, McSweeney C, Palee S , et al. Biomed Pharmacother. 2019 Jan;109:1171-1180.
  2. A.S.Go, D.Mozaffarian, V.L.Roger, et al.Circulation 129 (3) (2014) e28–e292.
  3. S.Benjannet, D.Rhainds, R.Essalmani, et al. J.Biol.Chem. 279 (47) (2004)48865–48875.
  4. M.J.Graham, K.M.Lemonidis, C.P.Whipple, et al. J. Lipid Res.48 (4) (2007)763–767.
  5. N.Gupta, N.Fisker, M.C.Asselin, et al. , et al. PLoS One5(5) (2010)e10682.
  6. L.Shan, L.Pang, R.Zhang, et al. Biochem.Biophys.Res.Commun.375(1)(2008)69–73.
  7. Y.G.Ni, S.DiMarco, J.H.Condra, et al. J.LipidRes.52 (1) (2011) 78–86.
  8. J.C.Chan, D.E.Piper, Q.Cao, et al. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.106(24)(2009)9820–9825.
  9. J.Cameron, O.L.Holla, T.Ranheim, et al. Hum.Mol.Genet.15 (9) (2006)1551–1558.
  10. S.W.Park, Y.A.Moon, J.D , et al. J.Biol.Chem.279(48)(2004)50630–50638.
  11. K.N.Maxwell, E.A.Fisher, J.L.Breslow , et al. Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.102(6)(2005)2069–2074.
  12. J.Davignon, K.A.Hajjar, G.Mayer , et al. PLoS One7(7) (2012) e 41865.
  13. H.Liang, J.Chaparro-Riggers, P.Strop,T , et al. J.Pharmacol.Exp.Ther. 340 (2) (2012) 228–236.
  14. S.Rashid, D.E.Curtis, R.Garuti , et al. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.102(15)(2005)5374–5379.
  15. D.J.Blom, T.Hala,M.Bolognese, M.J , et al. N.Engl.J.Med.370(19)(2014)1809–1819.
  16. M.S.Sabatine, R.P.Giugliano, A.C.Keech, et al. N.Engl.J.Med.376(18)(2017)1713–1722.
 
  专家简介
 
 
  张治,副主任医师、副教授、硕士生导师,上海交通大学附属第一人民医院心内科,上海交通大学心内科博士,美国weke forest university 博士后,美国心脏病协会会员,美国高血压协会会员。主持和参与4项国家自然然科学基金项目,多项市局级课题,发表SCI论文10余篇,多次参加国际性大会并发言。
 
  专业方向:高血压的准确测量和药物治疗,冠心病的药物和介入治疗,完成冠心病介入手术逾千例。心力衰竭的治疗和最新药物研究。
 

版面编辑:张冉  责任编辑:朱婧



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