正方：多效片可用于CVD一级预防
　　Thomas A. Gaziano 美国哈佛大学医学院
　　NCD是全球巨大负担
　　非传染性疾病（NCD）主要指心脑血管疾病、肿瘤、慢性呼吸性疾病和2型糖尿病，是严重威胁全世界各年龄、各阶层人群健康，导致人群死亡和残疾的最重要疾病。由NCD导致的死亡已占全因死亡的60%，如不加以干预，到2022年，全球死于1种或多种NCD的人数将达到3.8亿。更为重要的是，中低收入国家CVD危险因素的暴露率与日俱增且呈年轻化趋势，而这些国家缺乏基本医疗卫生服务系统和有效的干预措施，CVD已经像传染病一样呈现快速蔓延的趋势，成为这些国家的沉重负担。因此，如果能采取有效的防治措施，至2015年，可挽救的早死病例可达3600万，其中1700万例为70岁以下具有劳动能力者。可见，我们有必要在CVD的预防领域投入更多的资源、开展更多的研究以应对这一严峻挑战。
　　药物联合治疗取得巨大成就
　　多效片各组分疗效证据充分  英国冠心病死亡模型表明，1981~2000年42%的冠心病死亡减少归因于合理的药物治疗，其中最主要的是目前已被充分证实有效并被各种指南广泛推荐的降压和降脂治疗。多效片的组分中包括针对高血压、高血脂和血小板功能的药物如阿司匹林等。阿司匹林是当前保护心血管证据最为充分的药物之一，可降低严重血管事件风险约1/4、血管性死亡风险约1/6、非致死性卒中风险约1/4、非致死性心肌梗死风险约1/3，并得到美国心脏病学学会、欧洲心脏病学学会等学术组织的一致推荐。
　　在一级预防中，多效片组分血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+钙离子拮抗剂（CCB）可分别降低缺血性心脏病（IHD）和脑卒中风险34%和49%、他汀可分别降低IHD和脑卒中风险36%和6%、阿司匹林可分别降低IHD和脑卒中风险32%和16%。高血压存在多种不同机制，联合用药是改善降压治疗效果的最重要途径之一，同时也是在疾病防治中引入多效片的初衷。ASCOT研究表明，在一级预防人群中，与阿替洛尔+噻嗪类利尿剂组相比，氨氯地平+培哚普利组全因死亡率降低11%，而氨氯地平+培哚普利+阿托伐他汀组致死性心肌梗死和非致死性冠心病相对风险较氨氯地平+培哚普利+安慰剂组分别降低48%和44%。
　　多效片安全有效  半个世纪以来，CVD药物防治已经取得巨大成就。欧洲心脏病学学会/欧洲高血压学会指出，根据ASCOT研究和现有证据，对所有80岁以上总胆固醇（TC）水平≥3.5 mmol/L且10年CVD风险≥20%的患者均应启动他汀治疗。但现实是，这意味着大部分50岁以上（特别是男性）的高血压患者需要他汀治疗。在医疗资源允许的前提下，治疗起点应予降低，即启动一级预防。研究表明，无处方人群5年CVD绝对风险为25%，单独他汀、他汀+降压药以及他汀+降压药+阿司匹林的5年CVD绝对风险分别为17.5%、12.3%和9.2%，他汀+降压药+阿司匹林5年CVD绝对风险较无处方组降低达55%，而4组不良反应发生率分别仅为0、0.06%、0.07%和0.60%。
　　印度多效片（TIPS）研究在50个中心纳入2053例存在一个CVD危险因素而无CVD的受试者（45~80岁），按照随机双盲设计分为多效片（噻嗪类利尿剂12.5 mg+阿替洛尔50 mg+雷米普利50 mg+辛伐他汀20 mg+阿司匹林100 mg）组（n=412）和另外8组，即阿司匹林组、辛伐他汀组、氢氯噻嗪组、3个2种药物联合降压组、3种药物联合降压组、3种降压药+阿司匹林组，每组200例。结果表明，多效片降压效果与3种药物联合降压组（+阿司匹林）相似；多效片组患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低0.70 mmol/L，优于辛伐他汀组；多效片组降心率作用与其他有阿替洛尔组相似，且两组改善心率的效果均显著大于无阿替洛尔组。可见，多效片使用方便，可有效改善CVD危险因素，降低CVD风险。
　　多效片符合卫生经济学原则  在卫生经济学方面，有研究将阿司匹林、CCB、ACEI和他汀联合应用于一级预防，结果表明，此预防策略增加了2个寿命年，其中10年CVD绝对风险大于25%者的成本效益比（ICER）为746~890美元/调整质量生命年成本（QALY），10年CVD绝对风险大于5%者的ICER为1039~1221美元/QALY。这表明，按照世界卫生组织（WHO）的推荐，上述方法是符合卫生经济学原则的，在发展中国家可以选择价格更低廉的药物用于一级预防。
　　多效片改善患者依从性
　　改善依从性是提高药物防治成功的关键  在欧洲高收入国家，CVD的药物治疗率逐年提高，降压、降脂以及抗血小板药物的使用率近90%，而持续治疗率则不足25%。他汀作为公认的动脉粥样硬化预防性用药，在美国老年人中半年以上的依从性不足50%。显然，治疗依从性已经成为影响药物防治效果的主要障碍之一。
　　联合治疗是改善治疗依从性的重要途径  药物固定剂量联合治疗（FDC）可有效改善依从性。一项汇总了3个队列研究和2个试验研究、共纳入17 999例高血压患者的荟萃分析结果表明，与非FDC相比，FDC的依从性更好（OR 1.21，95%CI:1.03~1.43）。另一项纳入9个临床试验，包括结核病、高血压、糖尿病、HIV感染患者，其中FDC组11 925例，非FDC组8317例；结果表明，FDC显著降低患者不依从风险26%（RR 0.74，95% CI:0.69~0.80），可有效将治疗作用转化为患者的临床获益（图1）。

　　反方：多效片用于中低收入人群存在方向问题
　　Gene Bukhman 美国佛大学医学院
　　心脏病、脑卒中和其他可预防的CVD对欧美社会一半以上人口健康构成巨大威胁，西式饮食和生活方式使人群危险因素总体处于较高水平，这些因素相互结合并发挥作用。对饮食和生活方式的干预不可能在短期内产生预防效应，因此，2003年，Wald N. J.和Law M. R.提出一种策略，即每日服用多效片预防CVD。多效片包括6种成分，分别或共同针对高LDL-C、高血压、血小板功能紊乱和高半胱氨酸血症等4种危险因素。Wald N. J.和Law M. R预计这样的组合将减少80%的IHD的发生，且不良反应率很低，适用于所有预设年龄（如50岁）以上的人群，且无需在服用前测量CVD危险因素。
　　多效片策略代表着CVD防治领域的进步。近年来与之相关的研究不断涌现，但这毕竟只是一种设想，NCD的人群防治是异常复杂的问题，社会经济背景在疾病防治中起着非常重要的作用，相同的策略在一类人群中奏效，在另一类人群中是否能够发挥同样效用是一个需要深入研究的大课题，不可能简单通过一种小药片得到解决。
　　NCD疾病负担在不同国家差异很大
　　2004年WHO报告表明，在非洲贫困国家卢旺达，影响QALY的最重要疾病仍然是各类传染病、孕期及围产期疾病以及营养不良（75%），NCD的作用不到17%。2005年，印度影响QALY的最主要疾病是下呼吸道感染、腹泻、IHD、单相抑郁、早产和低体重。2004年，俄罗斯影响QALY的最主要疾病是IHD、脑血管病、创伤、酗酒和单相抑郁。上述3个国家分别代表着不同收入水平的发展中国家，其疾病谱特征具有显著的差异。特别是在中低收入国家，传染病仍是主要疾病负担，无论是医疗资源、还是研究资源均应重点配置在传染病的防治上。
　　疾病负担与社会经济发展程度有关
　　CVD危险因素水平与社会经济发展水平有关  研究人员系统收集了已发表文献和国内外多项研究的成果，分析后表明，在校正年龄因素后，体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、TC与国民收入水平、家庭支出中食物所占比例以及城市化水平有显著的关联。BMI和TC水平随国民收入水平的升高而快速增加，在保持相对平稳后缓慢下降；BMI在国民收入水平5000元（国际货币单位）以下时上升最快，男性在17 000元时达到高峰，女性在12 500元时达到高峰（图2）。TC上述界值较BMI更高，分别为8000元和18 000元。BMI/TC与家庭支出中食物所占比例呈负相关关系，而与城市人口比例呈正相关关系。人群平均血压与上述经济因素和BMI/TC无关或弱相关。
　　CVD危险因素干预要充分考虑社会经济发展水平  目前发展中国家相关纵向研究的数据较少，但CVD危险因素综合干预需要各种社会资源的协调与配合，显然要考虑不同国家和地区的社会经济发展水平。富国与穷国疾病谱的差异必然导致疾病控制策略的差异，如营养过剩与营养不良所致的BMI差异必然需要制定控制超重或肥胖差异化措施。人口学变化与技术进步不但快速改变着CVD危险因素的收入分布模式，而且将CVD负担转移给发展中国家。这就使中低收入国家往往面临着传染病和非传染病的双重负担。
　　多效片在中低收入国家应用仍然存在问题
　　肥胖、高血压、吸烟、高胆固醇血症和糖尿病等CVD危险因素控制欠佳是中低收入国家CVD负担不断加重的重要原因。尽管改善生活方式和药物治疗在CVD高危个体的应用已经非常有效，在西方发达国家也确实使CVD死亡率显著下降，但在经济欠发达国家却存在明显的障碍。很难想象在CVD危险因素控制水平和药物治疗水平仍然很低的这些国家多效片能够取得多大的作用，不完善的卫生政策、贫穷、缺医少药以及同样低的药物依从性不但是多效片应用的障碍，更是改善生活方式和药物治疗能够取得理想效果的巨大瓶颈。也许将来包括2种药物以上的多效片能够覆盖这类人群，并以低廉的价格、治疗的方便与较高的依从性为这类人群带来CVD负担的实质性降低，但至少现在距离我们的理想还有相当大的距离。
　　特/约/点/评
　　胡世红   广西医科大学附属柳州市人民医院
　　美国哈佛大学医学院Thomas A. Gaziano 和Gene Bukhman两位教授的辩题很有意义，让我们开阔了眼界，进一步理解了CVD一级预防的新策略。包括CVD在内的NCD在全球的流行已经成为不争的事实。遏制疾病流行的策略有人群策略和高危策略。一级预防的目的是防发病，二级预防的目的是防事件。无论一级预防还是二级预防，主要措施不外乎三方面：生活方式干预、危险因素干预和优化药物干预。生活方式干预是基础。然而，事实证明，人们在长期生活过程中形成的不良生活方式是很难改变的，伴随不良生活方式的危险因素也难以降低或消除。因此，当疾病发展到一定阶段时必须进行优化的药物干预。Thomas A. Gaziano对多效片的临床意义进行了充分的论证。Polypill的可行性应考虑5个因素：一是技术可行。将几种用途不同的药物合在一起，要求其理化性质相容、半衰期相近、无不良相互反应。二是需求人群。任何药物都有其适应人群或目标人群。当前，无论是发达国家还是发展中国家，CVD人群都是庞大的，是需要药物干预的。三是效果确切。作为一级预防用药，已有随机对照研究提供了Polypill能降低相应的危险因素、最终降低发病的证据。四是安全性好。没有严重的不良反应，人群耐受性良好。五是价格合理。多效片的价格应低于几种药单方相加的价格，即符合药物经济学原则，才能为广大人群所接受。实践证明多效片能达到上述要求，是优化的药物（复方中的β阻滞剂最好不用阿替洛尔）干预，可提高医生处方的规范性和干预对象的依从性，必将在一级预防中发挥其独特作用。当然，作为一种药物，对具有相应危险因素的患者，应经医师评估后再用药，以保证治疗的安全性。